治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）是近20年來(lái)形成的一個(gè)較新的臨床藥學(xué)分支，在藥物治療過(guò)程中，通過(guò)觀察藥物療效，監(jiān)測(cè)患者生物體液 ( 包括全血、血清、血漿或尿液等 ) 中藥物及活性代謝產(chǎn)物的濃度，結(jié)合藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)基本理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，從而實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果，保證藥物治療的有效性和安全性。其核心是個(gè)體化藥物治療。2019年9月《治療藥物監(jiān)測(cè)工作規(guī)范專家共識(shí)》推薦采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)和高效液相色譜技術(shù)。

一、臨床的作用與意義

        臨床上藥物反應(yīng)存在明顯的個(gè)體差異，同病、同藥、同量、卻有不同治療結(jié)局。產(chǎn)生藥物個(gè)體差異的原因有很多，例如基因和環(huán)境等，但更為重要的因素還是藥物代謝和處置的遺傳差異和藥物作用靶點(diǎn)的遺傳多態(tài)性，也就是說(shuō)基因多態(tài)性是影響藥物個(gè)體差異的重要因素。隨著現(xiàn)代藥學(xué)技術(shù)的發(fā)展，促進(jìn)臨床安全有效用藥，對(duì)那些安全范圍窄、個(gè)體差異大或需要長(zhǎng)期使用的藥物，通過(guò)藥物濃度監(jiān)測(cè)和實(shí)時(shí)劑量調(diào)整，達(dá)到個(gè)體化用藥和治療的目的。通過(guò)量化藥物有效劑量，精準(zhǔn)的個(gè)體化用藥方案，提高治療成功率，避免或減少毒副反應(yīng)，診斷藥物過(guò)量中毒。

二、監(jiān)測(cè)方法

目前TDM的方法主要有色譜法、光譜法、免疫法三大類 。

1、免疫法

       目前采用免疫法監(jiān)測(cè)藥物濃度主要是利用蛋白競(jìng)爭(zhēng)的原理進(jìn)行監(jiān)測(cè)的。國(guó)外監(jiān)測(cè)血藥濃度多以熒光偏振免疫法(FPIA法)、均相酶免疫法(EMIT)為主，這類方法樣品處理簡(jiǎn)單，獲取結(jié)果時(shí)間較短，已成為臨床用于評(píng)判療效的一個(gè)重要依據(jù)。該類儀器與試劑多由國(guó)外研發(fā)，價(jià)格較貴，該類儀器具有分析速度快、自動(dòng)化程度高、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，適合批量樣品的測(cè)定，但是受藥物抗體種類的限制，僅部分藥物可監(jiān)測(cè)，且試劑盒效期短，導(dǎo)致醫(yī)院檢測(cè)成本居高不下。

2、光譜法

該類方法有紫外可見(jiàn)分光光度法、熒光法等。這類方法靈敏度比較低，并且代謝物或結(jié)構(gòu)相近化合物對(duì)監(jiān)測(cè)的干擾較大。另外，應(yīng)用這類方法所需樣品量大，尤其象差示分光光度法所需樣品量更大。以上缺點(diǎn)限制了該類方法在TDM中的應(yīng)用。尤其近年來(lái)色譜技術(shù)的發(fā)展，使得光譜法因其靈敏度、特異性等局限而使得其應(yīng)用逐漸減少，該方法目前已很少使用了。

3、色譜法

    色譜法目前是適用性最強(qiáng)、性價(jià)比最高的一種方法。這類方法較光譜法大的優(yōu)勢(shì)就是它不僅具有優(yōu)越的定量作用，更具有一次分離多種樣品的作用，加之這種方法靈敏度高，能夠測(cè)到的藥物質(zhì)量濃度可達(dá)1ng/mL，尤其是近年來(lái)質(zhì)譜的發(fā)展使得監(jiān)測(cè)范圍更加擴(kuò)展。

3.1 高效液相色譜技術(shù)(HPLC法)

      HPLC法具有專屬性強(qiáng)、線性范圍廣、穩(wěn)定性好、成本低廉、普及率高等優(yōu)點(diǎn)，且無(wú)需使用抗體，已廣泛用于分析生物樣本中藥物濃度的檢測(cè)，是目前臨床上用于監(jiān)測(cè)血藥濃度最常用的方法，在所查文獻(xiàn)中，采用HPLC法監(jiān)測(cè)抗癲癇與抗精神類藥物的血藥濃度在所有方法中達(dá)到78%以上。但缺點(diǎn)為樣品前處理復(fù)雜，檢測(cè)周期長(zhǎng)、方法開(kāi)發(fā)難度大而導(dǎo)致檢測(cè)項(xiàng)目少、開(kāi)展的臨床檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)不多，目前市面上只有艾迪邁醫(yī)療等幾家技術(shù)機(jī)構(gòu)可提供整體解決方案。

3.2 三重四級(jí)桿液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)（LC-MS/MS）

      LC-MS/MS的發(fā)展為樣品分析提供了廣闊的空間，質(zhì)譜的聯(lián)用為色譜的進(jìn)一步發(fā)展提供了更為靈敏、準(zhǔn)確的技術(shù)支持，在很大程度上擴(kuò)展了液相色譜的應(yīng)用范圍。由于具有靈敏高、特異強(qiáng)、分析速度快及高通量等優(yōu)點(diǎn)，已成為生物樣本中藥物定性定量分析的重要手段，但由于儀器設(shè)備昂貴，后期維護(hù)成本高，需要進(jìn)行樣本前處理，且需要專業(yè)人員操作，目前在國(guó)內(nèi)只有三級(jí)以上醫(yī)院使用較多，且主要用于新生兒篩查，由于TDM監(jiān)測(cè)品種多，樣本數(shù)量少，成本高等原因，導(dǎo)致大部分醫(yī)院未開(kāi)展該檢測(cè)項(xiàng)目。

改良技術(shù)：在線固相萃取聯(lián)用液相色譜技術(shù)（Online-SPE HPLC）

      近年來(lái)，醫(yī)療檢測(cè)機(jī)構(gòu)開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)（血藥濃度檢測(cè)）越來(lái)越多，樣本的前處理復(fù)雜繁瑣，導(dǎo)致無(wú)法全面開(kāi)展檢測(cè)工作。隨著技術(shù)的更新，近兩年來(lái)在線固相萃取柱（Online-SPE）的應(yīng)用讓樣本前處理操作變得更加簡(jiǎn)單、快速、好用，無(wú)需手工前處理，直接進(jìn)樣分析。Online-SPE技術(shù)能把活化、平衡、除雜和洗脫等過(guò)程在封閉系統(tǒng)內(nèi)自動(dòng)化完成，減少人工操作帶來(lái)的誤差，提高方法的準(zhǔn)確性和精密度，不僅能加快樣品的前處理過(guò)程，而且SPE柱可重復(fù)使用，總的分析成本將大大降低；更為關(guān)鍵的是在線SPE柱比離線SPE萃取管柱效更高，分離度更好，樣品更干凈，更能滿足臨床TDM檢測(cè)需求。