伏立康唑（VRZ）是具有廣譜抗真菌活性的第二代三唑類抗真菌藥物，是侵襲性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一線治療藥物。成人常用劑量為 4 mg/kg或200 mg，2次/天。由于伏立康唑存在較大的個體內(nèi)和個體間變異，為了更好地指導(dǎo)VRZ的個體化應(yīng)用，經(jīng)中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會批準制定了《伏立康唑個體化用藥指南》，指南主要涉及伏立康唑血藥濃度監(jiān)測、特殊患者用藥、用藥安全、超適應(yīng)證用藥、藥物相互作用和藥物遺傳學(xué)。

治療藥物監(jiān)測（TDM）

推薦1：推薦對肝功能不全患者、聯(lián)合使用影響伏立康唑藥代動力學(xué)藥物的患者、CYP2C19基因突變患者、發(fā)生伏立康唑藥物不良事件或療效欠佳的患者、重癥真菌感染危及生命的患者進行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測（1D-E，強推薦，極低質(zhì)量證據(jù)－專家意見）。

推薦2：除外推薦1中涉及的情況，建議所有兒童和中國成人在應(yīng)用VRZ時進行TDM。（2 B-D，有條件推薦，中等－極低質(zhì)量證據(jù)）

推薦3：監(jiān)測VRZ血藥濃度時，建議監(jiān)測穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度。（1B，強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）

推薦4：當給予VRZ負荷劑量時，血藥濃度監(jiān)測首次取血時機不早于第5次給藥前（治療的第3天）。（2D，有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

推薦5：建議VRZ的血藥谷濃度維持在0.5mg/L以上。（1B，強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）

推薦6：推薦中國人群VRZ的血藥谷濃度應(yīng)維持在5mg/L以下。（1B，強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）

推薦7：在調(diào)整VRZ劑量、患者出現(xiàn)VRZ相關(guān)不良事件或療效欠佳、加用或停用影像VRZ藥代動力學(xué)藥物時，建議重復(fù)監(jiān)測VRZ血藥濃度。（1E，強推薦，專家意見）

推薦8：當基于當?shù)厝巳旱娜巳核幋鷦恿W(xué)模型可用時，建議基于當?shù)氐娜巳核幋鷦恿W(xué)模型調(diào)整VRZ的應(yīng)用劑量。（2E，有條件推薦，專家意見）

推薦9：如果患者的VRZ血藥谷濃度低于0.5mg/L或臨床應(yīng)答不佳時，建議VRZ的維持劑量增加50%，之后根據(jù)血藥濃度進行調(diào)整劑量。（2D，有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

推薦10：如果患者VRZ穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度維持在5～10 mg/L，未發(fā)生2級或以上不良事件，建議VRZ用藥劑量減少20%，然后依據(jù)需要濃度調(diào)整劑量。（2D，有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

推薦11：如果患者VRZ穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度高于10 mg/L或發(fā)生2級不良事件，建議停用一次VRZ，然后根據(jù)需要濃度調(diào)整劑量。（2D，有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

特殊患者人群

推薦12：對于嚴重肝功能損害患者，不建議應(yīng)用VRZ作為一線治療。在平衡風(fēng)險和獲益之后，VRZ可在嚴密監(jiān)測血藥濃度以及肝功能的情況下應(yīng)用。（2D，有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

藥物安全性

推薦13：VRZ應(yīng)用過量時，建議暫時停藥處理，進行治療藥物監(jiān)測，并對明顯不良事件進行支持性治療。（1D，強推薦，極低治療證據(jù)）

推薦14：VRZ停藥的指征包括：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）/谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）/堿性磷酸酶（ALP）/谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（GGT）任意一項超過5倍上限；總膽紅素（T-Bil）超過3倍上限；嚴重神經(jīng)/精神障礙或視覺障礙，日常生活自理受限；皮疹面積超過體表面積10%，日常使用工具受限，需口服藥物治療。（1E，強推薦，專家意見）

推薦15：VRZ減量的指征包括：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）超過3倍上限；堿性磷酸酶（ALP）或谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（GGT）超過2.5倍上限；總膽紅素（T-Bil）超過1.5倍上限；中度神經(jīng)/精神障礙或視覺障礙，日常使用工具受限。（2E，有條件推薦，專家意見）

推薦16：推薦單獨靜脈應(yīng)用VRZ，不與其他藥物混合應(yīng)用。（1E，強推薦，體外證據(jù)）

推薦17：不建議以下藥物與VRZ在同一Y型管輸注，如先后應(yīng)用需沖管：兩性霉素B普通制劑、頭孢吡肟、丹曲林、白消安、地西泮、紅霉素脂質(zhì)體、多柔比星普通制劑、伊達比星、米托蒽醌、莫西沙星、硝普鈉、泮托拉唑、苯妥英、硫噴妥鈉、替加環(huán)素。（1E，強推薦，體外證據(jù)）

超說明書用藥

推薦18：在病原體對VRZ敏感的情況下，建議應(yīng)用VRZ治療以下感染：真菌性角膜炎、真菌性眼內(nèi)炎、真菌性骨/關(guān)節(jié)感染、真菌性腹膜炎、真菌性心內(nèi)膜炎。（2D，有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

藥物相互作用

推薦19：下列藥物對VRZ影響明顯，不建議與VRZ同時應(yīng)用：依非韋倫（400mg qd）、利托那韋（400 mg q12h）、利福平、苯巴比妥、圣約翰草。（1A-D，強推薦，高-極低質(zhì)量證據(jù)）

推薦20：下列藥物對VRZ影像很大，不建議與VRZ同用：司可巴比妥、異戊巴比妥（2E，有條件推薦，專家意見）

推薦21：當VRZ與依非韋倫（300mg qd）以及苯妥英鈉聯(lián)用時，VRZ的用藥劑量建議增加至400 mg q12h。（1D，強推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

推薦22：當VRZ與利福布丁、卡馬西平、奈韋拉平聯(lián)用時，建議適當增加VRZ的用量。當VRZ與利福布丁聯(lián)用時，建議VRZ的用量增加至350 mg q12h。（2D-E，有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù)-專家意見）

推薦23：當VRZ與糖皮質(zhì)激素、西咪替丁聯(lián)用時，建議嚴密監(jiān)測VRZ的有效性和安全性。（1D，強推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

推薦24：當VRZ與下列藥物聯(lián)用時，建議密切監(jiān)測VRZ的有效性和安全性：奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、炔諾酮/乙炔雌二醇、利托那韋（100 mg q12h）、茚地那韋、阿扎那韋、沙奎那韋、利匹韋林、依曲韋林、銀杏葉、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素。（2B-E，有條件推薦，中等質(zhì)量證據(jù)-專家意見）

推薦25：VRZ對下列藥物有明顯的藥代動力學(xué)影響，聯(lián)合應(yīng)用時建議密切監(jiān)測以下藥物的有效性和安全性：羥考酮、美沙酮、芬太尼、阿芬太尼、咪達唑侖、依曲韋林、依非韋倫、環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、依維莫司、口服避孕藥、硝苯地平、辛伐他汀、長春新堿、雙氯芬酸、依托考昔、美洛昔康、華法林、格列美脲。（1A-D，強推薦，高-極低質(zhì)量證據(jù)）

推薦26：VRZ對下列藥物有明顯的藥代動力學(xué)影響，聯(lián)合應(yīng)用時建議密切監(jiān)測以下藥物的有效性和安全性：替利定、丁丙諾啡、文拉法辛、唑吡坦、地西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、三唑侖、利托那韋、茚地那韋、阿扎那韋、沙奎那韋、利匹韋林、奈韋拉平、洛伐他汀、阿托伐他汀、麥角生物堿、布洛芬、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、格列齊特、格列喹酮、醋硝香豆素、西沙必利、奎尼丁、特非那定、地高辛。（2B-E，有條件推薦，中等質(zhì)量證據(jù)－專家意見）

參考資料：

1. Chen K, Zhang X.et al. Individualized Medication of Voriconazole: A Practice Guideline of the Division of TherapeuticDrug Monitoring, Chinese Pharmacological Society. Ther Drug Monit. 2018 Dec;40(6):663-674.

2. 陳懇,張相林,克曉燕等. 《伏立康唑個體化用藥指南》解讀.臨床藥物治療雜志.2019.17(3):47-53.

分享到：